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甲巯咪唑致急性胰腺炎一例报告
作者:重庆医科大学附属第一医院内分泌科 杨梅 邓华聪 周波 李蓉 来源:医脉通 时间:2013-05-09
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对于Graves 病患者来说,甲巯咪唑是目前公认的首选抗甲状腺药物,是一种咪唑类抗甲状腺药,对于抗甲状腺治疗具有良好的效果 .但在抗甲状腺治疗中可能发生一系列不良反应,常出现不同程度的皮肤过敏反应(如瘙痒、发红、皮疹),这些反应可自行消退,无需停药 .而罕见的不良反应包括粒细胞缺乏症、急性涎腺肿胀、淋巴结炎、关节炎、胆汁淤积性黄疸、甲巯咪唑介导性红斑狼疮、胰岛素自身免疫综合征等。临床上甲巯咪唑导致急性胰腺炎的报道极其罕见。迄今为止,经查阅文献发现仅国外Taguchi 等及国内苏东玮曾各报道过1例。现将本科近期收治的1 例因使用甲巯咪唑引起急性胰腺炎的病例报告如下,并与国内外的有关资料进行比较,探讨可能的发病机制。

第一部分 病例资料

患者女性,18 岁,学生。2007 年患者无明显诱因出现怕热、多汗、脾气暴躁、心悸、大便次数增加,无明显多食易饥、体重下降,并扪及颈部一包块,质软。于当地医院查甲状腺功能(甲功)提示:FT3 、FT4 升高,超敏促甲状腺素(uTSH)降低,故诊断为“甲状腺功能亢进症Graves 病”。给予丙基硫氧嘧啶口服3年后患者甲功未恢复正常,甲状腺肿大未见明显好转,且逐渐出现突眼、畏光、流泪。

2009 年内科医师将其治疗方案改为赛治(甲巯咪唑)10mg,每天2 次,治疗4 d 后患者出现发热(体温>39℃)、结膜充血、左上腹疼痛伴恶心、呕吐。于当地医院诊治,考虑为“甲状腺危象”,给予对症治疗后好转,出院后一直服用丙基硫氧嘧啶,未再有类似发作。

2011 年2 月21 日,患者于重庆医科大学附属第一医院就诊,查FT3 5. 95 pg/ ml(升高),FT4 1. 61 ng/ dl(正常),uTSH<0. 02 mIU/ L(降低),甲状腺球蛋白抗体(TgAb) 24. 9 IU/ ml(正常),甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb) 31. 2 IU/ ml(正常)。患者否认食物、药物过敏史,否认自身免疫疾病病史,否认“胆石症冶及高脂血症”病史。入院时其身高148 cm,体重47 kg,体重指数(BMI)为21. 46 kg/ m2 .门诊医师给予其赛治10 mg 口服后数小时患者出现高热(体温39益)、左上腹痛伴恶心、呕吐。入院查血淀粉酶48 U/ L,血脂肪酶484 U/ L(升高),尿淀粉酶278 U/ L(表1),腹部B 超未见异常,给予禁饮、禁食及抗生素治疗后好转出院。

2011 年3 月2 日,患者自行在外服用赛治10 mg 后出现发热(体温37. 7℃)、恶心、腹胀、左上腹疼痛伴阵发性加剧,并向腰背部放射。体格检查:左上腹压痛、无反跳痛及肌紧张,Murphy's阴性。血淀粉酶193 U/ L(升高),血脂肪酶1 449U/ L(升高),尿淀粉酶489 U/ L(表1),腹部B 超及增强CT 未见胰腺水肿,但经院内讨论后考虑为“急性胰腺炎”,给予禁饮禁食、胃肠减压、阿托品解痉、生长抑素静滴后患者腹痛缓解,复查血淀粉酶及脂肪酶均恢复正常。同时甲状腺B 超示:状腺肿大,考虑毒性弥漫性甲状腺肿可能,ECT 示:甲状腺肿大,血供明显增加。甲状腺摄碘率增高,24 h 为99. 4%.给予8mCi131 I 治疗后,患者突眼较前缓解,甲状腺较前缩小。出院后因甲功未完全恢复正常故口服丙基硫氧嘧啶,未再有发热、腹痛等类似发作。

2011 年5 月17 日患者门诊随访时,非内分泌科门诊医师又将丙基硫氧嘧啶改为他巴唑(甲巯咪唑)10 mg,每天2 次。服用2 次后患者再次出现发热(体温39. 2℃)、左上腹疼痛、腹泻伴恶心、呕吐。体格检查:左上腹压痛,无反跳痛及肌紧张,血淀粉酶117 U/ L,血脂肪酶450 U/ L(升高),尿淀粉酶897U/ L(升高,表1)。考虑为“急性胰腺炎”,停甲巯咪唑并给予禁饮禁食、抑酸、对症处理后患者发热、腹痛、腹泻缓解,复查血脂肪酶及尿淀粉酶均恢复正常。

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第二部分 讨论

甲巯咪唑通常引起过敏反应,而引起急性胰腺炎是非常罕见的。

Taguchi曾报道1 例Graves 病患者因服用甲巯咪唑3 周后突然出现高热,腮腺肿胀、疼痛及上腹部疼痛伴腮腺淀粉酶、胰腺淀粉酶的升高。撤掉药物后症状好转,因当时未曾有甲巯咪唑致胰腺炎相关报告,因此重新开始甲巯咪唑治疗,但3 h 后类似症状再次出现,停用甲巯咪唑后症状好转,故考虑为甲巯咪唑诱导的急性腮腺炎及胰腺炎。国内苏东玮等曾报告1例使用甲巯咪唑的甲状腺功能亢进患者,在排除胆石症、暴饮暴食等因素下,认为是甲巯咪唑诱导了V 型高脂血症从而导致急性胰腺炎发生。

据患者病史特点和治疗经过,本病例应诊断为“甲状腺功能亢进症,甲巯咪唑致急性胰腺炎”。患者先后4 次服用甲巯咪唑后均出现发热、腹痛及胰腺酶学指标的升高,经停用甲巯咪唑、禁食、胃肠减压、解痉止痛等对症治疗后均可好转,但再次服用甲巯咪唑时症状体征重现。这些要点均符合药物所致急性胰腺炎的发病特征。

甲巯咪唑引起急性胰腺炎的发病机制尚不明确,可能与下列因素有关:(1) 药物对胰腺组织的毒性作用,导致胰泡内酶原激活,发生胰腺自身消化的连锁反应引发炎症。可能与过敏反应有关。抗甲状腺药因为其结构而不能被人类白细胞抗原(HLA)分子识别为抗原;HLA 域型分子会结合并呈递10 到20 个氨基酸组成的短肽片段。因此抗甲状腺药作用可能是通过引起一些短肽片段的产生从而与HLA 发生作用引起免疫反应。有报道发现甲巯咪唑诱导自身免疫性低血糖的发生机制中也涉及免疫反应的发生,药物中还原性的SH 基与胰岛素分子中的二硫键S鄄S 相互作用,使胰岛素分子发生变构,产生胰岛素自身抗体,触发自身免疫反应导致严重低血糖的发生。甲巯咪唑诱导急性胰腺炎的发生可能涉及类似的机制。

甲巯咪唑作用产生的某些短肽作为抗原与敏感机体内HLA 分子发生作用形成复合物引起免疫反应,损伤胰腺组织。目前较多学者认为药物引起的急性胰腺炎是机体的免疫反应所致。

甲巯咪唑诱导的急性胰腺炎是一种罕见而严重的不良反应,其发病急骤,进展迅速,需早期诊断,及时治疗。临床应用抗甲状腺药物治疗过程中,尤其是过敏体质患者出现如高热、腹痛等症状时,应高度警惕有无本病的可能。此时需及时停止抗甲状腺药物的使用并给予对症支持治疗,以避免加重或延误诊治。